何以笙箫默16本剧改编自同名漫画，讲述了秋山圣（宫近海斗 饰）和星小和（葵若菜 饰）是青梅竹马，26年来像家人般亲密。圣从小暗恋小和，却隐藏感情维持现状；小和因中学时目睹圣与恋人分手，害怕关系破裂，选择封印对圣的情感，决心一辈子做朋友。然而，26岁时的一晚，两人在醉酒后度过了亲密一夜。圣借此向小和表白多年暗恋，但小和因坚持青梅竹马的立场而困惑动摇。圣希望关系更进一步，小和却竭力回避，两人因此陷入复杂的情感纠葛。