一不留神讲述了以自我为中心的娱乐主持人何一在一次访谈节目中出现失误，因此事业生涯断送，并且背负上巨额债务 ，感情事业此时遭遇双重危机，为了拿到钱还债，何一只能硬着头皮帮朋友的火锅店从拉萨运牦牛，但因为托运手续出现问题，何一只能连哄带骗的让牦牛主人郝凡陪自己自驾将牦牛带回重庆，本应该是一场简单的运输，途中却频频遭遇意外，两人在川藏之路上演另类无厘头喜剧。